控糖新指标TIR，你了解多少？

根据《TIR国际共识推荐》^[2]，TIR指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目标范围内[70~180 mg/dl（3.9~10.0 mmol/L）]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR——葡萄糖低于目标范围范围（<3.9 mmol="">10 mmol/L）时间。

TIR的产生与持续葡萄糖监测（CGM）技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态血糖图谱（AGP）可以提供包括TIR在内的多种参数信息（图1），医务人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围（在目标范围内、在目标范围之下、在目标范围之上）的时间和比例^[1]。

图1. CGM系统生成的AGP报告

与HbA_1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/L范围内时间占比超过70%，低于3.9 mmol/L的时间占比应小于4%。

TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准并应用于临床中^[3]，它的广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术的支持，TIR本身具有什么优势，足以使之成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢？

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TIR弥补HbA_1c的不足

HbA_1c一直被认为是血糖评估的金标准，其反映了过去2~3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在糖尿病管理中具有重要价值。但是，HbA_1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息，无法反映血糖波动等^[4]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA_1c的测量^[5-7]。

鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度^[8]，有效弥补HbA_1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。

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TIR与HbA_1c具有良好的相关性

TIR不仅可以有效弥补HbA_1c的不足，还与HbA_1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述^[9]显示，在糖尿病患者中，TIR与HbA_1c之间存在良好的线性关系（R=-0.84，R²=0.71），TIR每增加10%（每天2.4小时），相当于HbA_1c下降约0.8%。这种关系使得TIR可能成为评估血糖控制的首选指标。

03

TIR预测糖尿病并发症的发生风险

通过控制血糖而减少并发症的发生发展，是糖尿病长期管理的目标。那么，TIR是否可以预测糖尿病并发症的发生风险呢？对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。

最早关于TIR与T2DM并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展的。该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的关系^[10]。研究发现，随着TIR四分位数的增加，各严重程度NPDR的患病率均显著下降（趋势P值<0.001）（图2），且dr严重程度与tir四分位数呈显著负相关（r=-0.147，P<0.001）。<>

图2. TIR（3.9~10.0 mmol/L）与DR进展呈显著负相关

随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与糖尿病并发症进展的相关性^[11]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR越大，相关并发症风险越低（图3）。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。

图3. TIR与视网膜病变进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性

除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病（CVD）风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示，TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度（CIMT）密切相关^[12]。在纳入的2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常者（P<0.001），异常cimt的发生率随tir增加而逐渐降低（趋势P值<0.001）（图4）。在校正cvd的常规风险因素后发现，tir每增加10%，cimt异常风险降低6.4%。<>

图4. 异常CIMT的发生率随TIR增加而逐渐降低

04

TIR可能预测糖尿病的逆转

短期胰岛素强化治疗（SIIT）可逆转初诊T2DM患者的β细胞功能紊乱，诱导疾病缓解。2020 ADA大会上李延兵教授团队发布了SIIT治疗期间TIR与糖尿病缓解率的关系研究^[13]。该研究在95例新诊断T2DM患者中进行，行SIIT治疗2~3周。停药1年后发现，糖尿病缓解率在TIR≥70%人群中显著高于TIR<70%人群（图5）。在逻辑回归模型中，校正年龄、bmi和基线hba<>_1c后，TIR≥70%与停药1年时糖尿病缓解率较高显著相关（OR 2.60，95%CI：1.10~6.13，P=0.03）。该结果表明，对于新诊断T2DM患者，SIIT治疗期间的高TIR数值预示β细胞功能恢复更好，更有可能发生糖尿病逆转。

图5. SIIT期间TIR≥70%的患者1年后糖尿病缓解率更高

综上所述，TIR可以弥补HbA_1c的不足，且与HbA_1c具有良好的相关性，能预测糖尿病并发症的发生风险以及预测糖尿病逆转，这些优势使其成为临床血糖评估的新指标。

TIR反映了血糖控制程度，且与并发症风险密切相关，故积极提高TIR至关重要。目前，随着CGM技术的成熟，聚焦于提高TIR或改善相关指标（TAR与TBR）的临床研究也越来越多。

01

降糖药物对TIR及相关指标的积极作用

降糖药物是改善血糖控制的有力武器，与传统降糖药物二甲双胍、磺脲类等相比，较为新型的降糖药DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂更受关注。

DPP-4抑制剂已被广泛研究证实可以显著降低血糖，且不增加低血糖等不良反应风险^[14,15]，这种降糖效果也可能改善TIR或相关指标。国内一项随机对照试验分析了DPP-4抑制剂沙格列汀对TAR与TBR的影响^[16]，该研究共纳入72例糖尿病患者，所有患者给予胰岛素4次强化治疗并采用CGMS连续监测血糖3天，3天后随机分为沙格列汀组和对照组。对照组继续应用上述降糖方案，沙格列汀组则在此基础上加用沙格列汀5 mg/d。结果显示，治疗13~15天，沙格列汀组的TAR显著降低16%，TBR显著降低36%（图6）。

图6. 加用沙格列汀可显著降低TAR与TBR

除DPP-4抑制剂外，SGLT2抑制剂因兼顾降低血糖、改善代谢危险因素、保护心肾等多项优势而被深入研究^[17-19]。近期已有研究证实，SGLT2抑制剂可显著提高TIR。一项纳入100例血糖控制不佳T2DM患者的研究显示，与安慰剂相比，达格列净治疗4周后TIR显著增加（69.6% vs. 52.9%，P<0.001）<>^[20]。另一项阳性对照研究表明，达格列净改善TIR的作用优于磺脲类^[21]。该研究纳入97例未经药物治疗或稳定剂量二甲双胍单药治疗的T2DM患者，随机接受达格列净10 mg或格列齐特缓释片120 mg治疗12周。结果发现，达格列净组改善TIR作用显著优于格列齐特缓释片（图7）。2023 ADA年会上公布的MAGNNIFY研究纳入新诊断T2DM患者，按1:1比例随机分配接受达格列净10 mg+二甲双胍2000 mg联合治疗或二甲双胍2000 mg单药治疗，疗程为12周。结果显示，起始达格列净+二甲双胍联合治疗能够改善新诊断T2DM患者的血糖变异性（图8）^[24]。

图7. 达格列净改善TIR作用显著优于格列齐特缓释片

图8. 起始达格列净+二甲双胍联合治疗改善新诊断T2DM患者的血糖变异性

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CGM新技术有助于提高TIR

近年来，CGM技术不断突破更新，实时持续葡萄糖监测（rtCGM）等新技术逐步应用于临床。与传统CGM相比，rtCGM可以实时显示即刻血糖值和血糖变化趋势，并设有高低血糖预警机制，这可能有助于及时调整治疗方案以改善血糖控制^[4]。2019年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上报道的一项为期12周的单臂观察性研究^[22]显示，与传统CGM相比，rtCGM可以显著提高TIR（49.6% vs. 42.5%，P<0.001），混合效应模型分析显示rtcgm的使用与tir较高显著相关（P=0.0002）。

综上所述，TIR已经在糖尿病相关临床研究中崭露头角，研究结果令人鼓舞，对HbA_1c的血糖控制金标准地位发起了挑战，有望改变糖尿病的管理评价模式。SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂以及CGM新技术均有助于提高TIR或改善相关指标，这些研究成果为药物或技术结合TIR的临床运用提供了有力支持，为血糖管理提供了新思路。