HIV 研究如何重塑现代医学

从受感染细胞中出芽的 HIV-1 病毒颗粒（黄色/金色）的彩色透射电子显微照片。

图片来源：NIAID/NIH

数十年的科学工作扭转了这种致命疾病的趋势，并产生了对免疫、疫苗等方面的见解

1981 年，刚从医学院毕业的医学科学家布鲁斯·沃克 （Bruce Walker） 开始在马萨诸塞州总医院实习。有一天，一位年轻患者出现了不寻常的感染和癌症集群。沃克和他的同事们困惑且无力治疗他，只能眼睁睁地看着病人很快死于这种神秘的疾病。

“我清楚地记得我们在麻省总医院看到的第一个病例，”沃克说，他是哈佛医学院的 Phillip T. 和 Susan M. Ragon 医学教授，也是麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的主任。“主治医生说，虽然我们不知道这种情况是什么，但我们可能永远不会再看到类似的病例。”

两周后，另一名患者出现相同的症状。Walker 和他的同事们很快就明白，他们面对的不是一种罕见的疾病——这是一种新流行病的开始。

令人困惑的情况是获得性免疫缺陷综合症 （AIDS），这是人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染的最晚期阶段，该病毒会攻击和破坏抵抗感染的免疫细胞。到 1993 年，HIV 已成为 25-44 岁美国人死亡的主要原因。

自发现 HIV 以来的 40 多年里，科学家们在对抗 HIV 方面取得了显著进展，将感染从死刑转变为一种可控制的慢性病，影响了美国约 120 万人和全球近 4000 万人。

数十年来对 HIV 治愈方法的探索也产生了更广泛的见解，这些见解对 COVID-19、癌症和其他疾病的治疗具有影响。

从分子洞察到一线药物

自从确定 HIV 是导致 HIV 的原因以来，基础科学和动物研究在阐明病毒的复杂行为方面发挥了关键作用。

一些旨在揭示 HIV 结构、生物学和行为的关键研究来自哈佛医学院的实验室。Stephen Harrison 的实验室使用一系列成像技术确定了 HIV 的关键部分，并研究了 HIV 抗体的进化，这对于了解免疫系统如何与病毒相互作用至关重要。Joseph Sodroski、Bing Chen 和 Alan Engelman 的工作阐明了 HIV 如何进入宿主细胞并与细胞受体相互作用，研究了在此过程中病毒蛋白质包膜的结构和行为。

这项研究阐明了 HIV 如何将其遗传物质整合到宿主细胞 DNA 中，这是病毒生命周期中的关键一步。这些见解通过揭示中和抗体的广泛作用并指导新的免疫靶向策略的设计，促进了疫苗和治疗药物的开发。

对患者样本的早期分析表明，HIV 是一种人类逆转录病毒——一种在感染宿主细胞后将其 RNA 转化为 DNA 的病毒。这会诱使宿主细胞将病毒的遗传物质复制到其 DNA 中，作为细胞正常复制周期的一部分。这种操作使它能够利用宿主细胞机制制造更多病毒。HIV 专门攻击 CD4 T 淋巴细胞或所谓的辅助性 T 细胞。这些白细胞通过向其他免疫细胞发出信号以对抗入侵者来协调免疫反应。该病毒首先劫持细胞的分子机制，组装数千个病毒颗粒，这些病毒颗粒继续感染其他 CD4 T 细胞，将病原体传播到全身。

今天，HIV 的标准治疗方法是抗逆转录病毒疗法 （ART），即通常每天服用的 HIV 药物组合，可以破坏病毒的复制周期。如果坚持服用，ART 可以将体内主动复制的病毒量或病毒载量降低到无法检测的水平，从而降低传播风险，并使 HIV 感染者的寿命几乎与未感染者一样长。

ART 还被证明可用作暴露前预防 （PrEP），这种方法可以防止高达 99% 的性传播 HIV 感染在暴露后发生。值得注意的是，一类新型药物作为 HIV 预防的游戏规则改变者带来了希望。最近对 7,500 多名顺性别男性、跨性别和非二元性别者进行的两项临床试验表明，每年两次注射长效药物 lenacapavir 几乎可以预防所有参与者的 HIV 感染。

然而，全世界已有数百万人被感染。HMS Harriet Ryan Albee 医学教授兼布莱根妇女医院传染病科主任 Daniel Kuritzkes 说，一旦进入体内，HIV 就会持续存在，因为它具有隐藏在健康 CD4 T 细胞中的非凡能力，它可以在健康 CD4 T 细胞中潜伏数年而不会触发免疫反应。

尽管这些潜在的 HIV 储存库不会主动产生新的病毒颗粒，但它们可以随时重新唤醒，导致活动性 HIV 感染。感染者的这种慢性免疫激活——即使病毒被阻止——也会放大患几种慢性病的风险。

“HIV 感染者的炎症标志物通常升高，”Kuritzkes 说。“这种慢性免疫激活会使人们容易出现长期并发症，包括心血管疾病。”

事实上，研究表明，HIV 感染者患心血管疾病、糖尿病、肾病和某些类型癌症的风险略高。现在，Advancing Clinical Therapeutics Globally（一个进行 HIV 研究的全球专家网络）的最新研究发现，每天使用他汀类药物可以将 HIV 感染者患心血管疾病的风险降低 35%。这项关键工作由 HMS 医学教授兼麻省总医院新陈代谢科主任 Steven Grinspoon 构思并领导。

虽然这为管理 HIV 相关并发症提供了一条途径，但 Kuritzkes 强调，研究工作的最终目标仍然是通过一种疫苗来实现绝育免疫力，该疫苗可以阻止病毒的传播，从而从一开始就防止感染。

疫苗路线图

HMS 威廉·博斯沃思城堡医学教授兼贝斯以色列女执事医疗中心病毒学和疫苗研究中心主任丹·巴鲁奇 （Dan Barouch） 说，每年约有 130 万新感染者，疫苗仍然是结束 HIV 流行的最佳方式。

巴鲁赫说：“我们应该使用我们所有的预防和治疗工具，包括教育和使用抗逆转录病毒药物进行暴露前预防，来预防艾滋病毒，但要真正结束这种流行病，我们需要疫苗。

Barouch 指出，尽管 PrEP 取得了长足的进步，但它只会惠及高危人群，而且多达一半的新 HIV 感染发生在未被指定为高危人群的人群中。因此，Barouch 指出，即使 PrEP 可以免费获得并且世界上每个人都可以获得，这与现实相去甚远，它仍然总是会达到人群效率的上限。

然而，经过 40 年的努力，HIV 疫苗领域正处于十字路口。自 HIV 研究诞生以来，已经进行了数百次疫苗设计尝试，数十种进入了早期临床试验，但只有 5 种在大规模临床试验中进行了测试。

“有很多令人兴奋的基础、临床前和早期临床研究，但目前没有候选疫苗具有明确的先进临床开发轨迹，”Barouch 说。

为什么？

首先，病毒在宿主内部和人群中变形的能力。该病毒迅速变异，导致任何其他病毒都未见的惊人遗传多样性。

“对于 HIV，您不是针对单一病毒，而是针对数百万种不同的病毒，”Barouch 说。

另一个问题是，病毒在感染后的几天内迅速将自身整合到宿主基因组中，然后隐藏起来，建立一个可以随时重新激活的潜在储存库。这意味着疫苗需要诱导快速的免疫反应，从而非常迅速地对抗病毒操作。没有其他病毒如此迅速地播种，也没有其他疫苗能够诱导如此快速的防御。

最后，病毒被包裹在糖分子或聚糖的包膜中，使其在很大程度上不受抗体的影响。HIV 上只有三四个靶点使其容易受到抗体的影响。因此，要使抗体起作用，它们必须非常精确才能锁定这些热点，以破坏病毒屏障。Barouch 指出，这可能是开发足够有效的疫苗的最大障碍之一。

最近的努力之一是由Barouch和Johnson & Johnson开发的疫苗，该疫苗已在非洲以及南北美洲进行了测试。该方法使用了一个所谓的“马赛克”平台，该平台使用计算生物学进行优化，以靶向多种病毒株。

研究人员使用计算机设计在实验室中创造了一种嵌合抗原。这项于 2021 年结束的试验表明，该疫苗具有很高的安全性，但有效性较低——约为 14%。Barouch 指出，疫苗需要至少有 50% 的有效性，但理想情况下是 70% 或更高，这意味着它必须预防 10 种感染中的至少 7 种。

巴鲁赫说，尽管结果令人失望，但这些发现有助于将 HIV 疫苗研究领域重新集中在中和抗体的重要性上——中和抗体是能够致残而不仅仅是识别病毒的免疫蛋白类型。

为此，Barouch 和他的团队加倍努力设计疫苗，以精确产生这种广泛的中和抗体反应并激发强大的 T 细胞反应，从而激活免疫系统的两个主要部门。

来自精英控制器的经验教训

在 1990 年代初期，研究人员注意到一小部分 HIV 感染患者在没有药物治疗的情况下生活健康且无症状。这些患者后来被称为精英控制者，他们体内的病毒水平检测不到。他们的免疫系统足够强大，可以自然地阻止病毒复制。据估计，0.15% 到 1.5% 的 HIV 感染者是精英控制者。

“在这些个体中，免疫系统能够抑制 HIV 复制，”Yu 说，他的实验室专注于这种非凡的免疫反应背后的分子和细胞机制，希望利用这些见解来开发新的 HIV 抗逆转录病毒疗法。“在一个罕见的亚组中，免疫系统甚至可能消除所有感染了具有复制能力的 HIV 的细胞，从而完全治愈感染。”

当哈佛-麻省理工学院健康科学与技术项目一年级学生 Gaurav Gaiha 了解到精英控制员时，他被利用这些独特个体的见解来开发 HIV 疫苗的概念所吸引。

当时，一个流行的科学理论是，精英控制者对 HIV 具有异常强大的 T 细胞反应。然而，当 Gaiha 开始将精英控制者的 T 细胞反应与进行性 HIV 感染者的 T 细胞反应进行比较时，他发现了一些令人惊讶的事情：虽然精英控制者的 T 细胞功能很重要，但这个生物学之谜还有另一个重要的部分。因此，Gaiha 转移了他的注意力，转而开始将注意力集中在这些 T 细胞靶向的病毒特定区域。

在 2019 年的一项研究中，Gaiha、Walker 及其同事应用网络理论来解决这个问题。他们将病毒蛋白中的每个氨基酸视为网络中的一个节点，使他们能够量化每个氨基酸对蛋白质功能的核心程度。他们的发现提供了一个突破：精英控制器中的 T 细胞始终针对病毒蛋白质网络的关键区域——这些区域对其生存至关重要，丢失或突变它们会严重阻碍病毒的复制能力。

“这类似于网络中的关键参与者，”Gaiha 说，他现在是 HMS 的医学助理教授，也是麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的首席研究员。“关键参与者保持网络连接，而其他参与者可能更多地处于边缘。如果 T 细胞靶向病毒蛋白这些关键区域的关键参与者氨基酸，您可能有机会在没有治疗的情况下长时间控制病毒。

Gaiha 指出，这些见解的影响超出了 HIV——它们帮助指导了刺激 T 细胞并诱导强大而持久的免疫反应的 COVID-19 疫苗的开发。

受到人源化小鼠的有希望结果的鼓舞，Gaiha 和 Walker 现在正在与两家生物技术公司合作，将这些见解转化为可行的 HIV 疫苗。该集团基于病毒载体的候选疫苗将于 2025 年初在津巴布韦和南非进行首次人体临床试验，而第二次基于 RNA 的疫苗试验将于 2026 年在麻省总医院开始。

“我希望我们能从这些初步疫苗试验中看到良好的结果，”Gaiha 说。“但更重要的是，我期待着学习指导我们的关键经验教训，以便我们继续完善。我们是长期的。

Ripple 的好处超越了 HIV

寻找治愈方法的工作仍在继续，但 40 多年的曲折旅程已经推动了远远超出 HIV 的进步。

首先，在识别、检测和治疗 SARS-CoV-2（引发 COVID-19 大流行的病毒）方面的许多成功都是建立在与 HIV 相关的知识和来之不易的经验之上的。

“对 HIV 的研究确实为 COVID 取得的进步铺平了道路，为疫苗开发奠定了基础，特别是用于产生免疫反应的载体、快速诊断机制、对病毒发病机制的理解——所有这些都真正是由 HIV 所做的工作做出的帮助，“沃克说。

“如果不是几十年的 HIV 研究，我们就不会这么快地获得 COVID-19 疫苗，”巴鲁赫说。
HIV 研究还为科学家提供了解开病毒结构和监测病毒在宿主体内行为的工具和专业知识。这项工作还导致了动物模型的开发，使研究人员能够研究身体对疫苗和治疗的反应，并为进行临床试验所需的现代基础设施奠定了基础。

HIV 研究以多种方式促进了对免疫系统功能的理解。例如，基因治疗和 CAR T 细胞的最新进展受到 HIV 感染研究的严重影响。

“免疫系统如何识别、参与和靶向病毒感染细胞的基本机制最初是在 HIV 感染的背景下发现的，其中许多进展随后被转化为其他疾病背景，”HIV 研究员、HMS 医学教授、麻省总医院拉贡研究所首席研究员 Xu Yu 说， 麻省理工学院和哈佛大学。

例如，基因疗法使用慢病毒作为载体，将治疗基因递送到靶细胞中。

“这些慢病毒与 HIV 非常相似，对 HIV 的深入了解使研究人员能够使用慢病毒进行治疗性基因转移，”Yu 说。

HIV 研究还帮助推动了 CAR T 细胞疗法领域的发展，该疗法使用基因工程免疫细胞来治疗血癌。20 多年前，最早的 CAR T 细胞研究之一是在治疗 HIV 感染的背景下进行的。

“在这种情况下使用 CAR T 细胞获得的经验有助于推进它们用于肿瘤适应症，”Yu 说。