据中国疾控中心最新数据，目前流感病毒阳性率持续上升，南、北方流感病毒阳性率，99%以上为甲型H1N1流感亚型。
随着病毒的活动强度的逐渐增强，流感现已进入高发期，预计未来还可能持续上升。传统的抗病毒药物在应对不断变异的流感病毒时，逐渐显露出其局限性。而在这场与流感的持久战里，新药的研发承载着人们战胜疾病、恢复健康生活的殷切期望。
2025年1月7日，青峰医药旗下的化药1类创新药玛舒拉沙韦片的Ⅲ期临床研究数据在全球医学科研顶刊《Nature Medicine》发表。作为中国首个自主研发的PA靶点抗流感药，玛舒拉沙韦片注册临床数据全部来源于中国患者，拥有充分中国人群循证证据，预计今年上半年获批上市。
玛舒拉沙韦（GP681）是由青峰药业和银杏树药业联合开发的一种创新型抗流感病毒药物，其为聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂。它对病毒早期进行干预，阻碍成熟病毒的形成。这种机制使得GP681在病毒复制的早期阶段就发挥作用，从而更有效地抑制病毒的复制和传播。而传统抗流感药物（如奥司他韦）主要作用于病毒复制周期的后期，通过抑制神经氨酸酶的活性来阻止病毒从感染细胞中释放，进而抑制病毒的传播。
《Nature Medicine》（IF：58.7）是以生化与分子生物学-医学综合研究为特色的国际期刊，已被国际重要权威数据库SCIE收录，期刊聚焦生化与分子生物学-医学领域的重点研究和前沿进展。
研究背景：
流感病毒不仅每年在全球呈现季节性流感，而且还曾导致多次大流行，对人类健康构成严重威胁。1999-2015年的数据显示，流感每年导致全球约29万至65万例呼吸道疾病相关死亡。美国CDC的调查显示全人群8%的人口每年发生流感感染。中国2010-2015年流感季的流行病学数据显示，平均每年因流感导致约8.8万例超额死亡。全球新冠大流行结束后，流感再度活跃并仍呈现季节性流行，给广大民众，尤其是高危人群带来了严重危害。
流感病毒RNA聚合酶作为药物研发的新靶点引起高度关注，国际上首个聚合酶酸性蛋白（PA亚基）靶点的抑制剂——巴洛沙韦可显著缩短流感症状缓解时间，而且相对奥司他韦具有快速降低病毒的优势。但耐药性高的问题引发了全球科学界的广泛担忧。
玛舒拉沙韦（GP681）是一种新型PA抑制剂，在体外对甲型和乙型流感表现出抗病毒活性，在前期研究中显示出良好的耐受性和半衰期长的药代动力学特性。在动物研究中发现靶器官肺的浓度明显高于血液中的浓度，提示该药物可能克服该靶点耐药率高的问题。研究团队在III期临床试验中，一方面证明玛舒拉沙韦治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；另一方面采用2:1随机增加玛舒拉沙韦组的样本量，对合格样本进行病毒测序和体外培养确证耐药率低的猜想。
研究设计：
本研究在我国多家中心开展，采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照设计，纳入80%的成年人和20%的儿童青少年，按2:1比例分配到玛舒拉沙韦组和安慰剂组。
纳入标准：受试者年龄在 5-65 岁之间，腋温大于等于 37.3 摄氏度，同时快速抗原或核酸检测结果呈阳性。受试者在症状出现 48 小时内出现至少一种全身性流感症状和一种呼吸道流感症状，且症状至少为中度严重程度。
排除标准：需要住院治疗的流感病毒感染者，筛查前曾使用抗病毒药物，合并细菌和其他感染。
图1.研究设计
人群分布：
从2022年7月28日至2023年10月31日，591名患者接受了随机化，588名患者被纳入意向性治疗（ITT）人群，而主要分析人群ITT 感染人群纳入 527 名患者（352 人接受玛舒拉沙韦 40 mg治疗，175 人接受安慰剂治疗），甲型流感是主要病毒类型（98.5%）。
临床疗效：
在 ITT 感染人群中，玛舒拉沙韦组的流感症状缓解时间中位数显著短于安慰剂组（42.0 小时 vs. 63.0 小时；HR=1.85，95%CI=1.33-2.57）（图 2），中位差异为 20.3 小时。在敏感性分析中主要终点结果保持稳定，并在亚组分析中观察到了玛舒拉沙韦的类似结果。此外，与服用安慰剂的患者相比，服用玛舒拉沙韦组的患者退热的中位时间显著缩短（19.7 小时vs. 28.3 小时）。
图2. 玛舒拉沙韦组和安慰剂组的流感症状缓解时间曲线
抗病毒疗效：
在病毒清除上，与安慰剂相比，玛舒拉沙韦在用药后第 1 天的病毒载量从基线下降的速度更快，玛舒拉沙韦组病毒载量的平均变化为-2.2 ± 1.3 log10 copies/ml，安慰剂组为 -1.3 ± 1.7 log10 copies/ml（图 3）。
图3. 不同访视点玛舒拉沙韦组和安慰剂组的病毒载量变化
安全性好：
研究中没有发生导致死亡的严重不良事件。玛舒拉沙韦组和安慰剂组的不良事件的发生率（43.8% vs. 40.4%）以及药物相关的不良事件的发生率（28.4% vs. 23.3%）类似，大多数不良事件为轻度至中度，无需对症治疗即可缓解。以上说明该药物安全性良好。
耐药率低：
玛舒拉沙韦组仅有 3 名参与者在用药第 5 天时出现耐药相关的I38T 氨基酸替换，H1N1pdm 和 H3N2 亚型的发生率分别为 0.7%和 0.9%，乙型流感组和安慰剂组未发生突变。耐药表型结果与测序结果一致。同靶点的巴洛沙韦的耐药率高达9.7%。
总结：
玛舒拉沙韦片可有效缩短流感症状缓解时间并快速清除病毒，同时具有良好的安全性和耐受性，与巴洛沙韦类似。玛舒拉沙韦耐药事件发生率较低，优于巴洛沙韦。/信息来源：呼吸界及青峰医药集团公众号
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