2025 年 10 月 6 日，瑞典卡罗林斯卡学院宣布，将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和日本科学家坂口志文，以表彰他们在“外周免疫耐受机制”研究中的杰出贡献。三位科学家将共同分享 1100 万瑞典克朗的奖金。
图片来源：诺贝尔奖官网；2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文。
研究核心：调节性 T 细胞的作用
他们的工作聚焦于调节性 T 细胞（Tregs），该类细胞在维持免疫系统平衡中发挥关键作用，能够抑制免疫系统对自身正常组织的攻击，从而预防自身免疫性疾病的发生。
免疫调节的科学背景
免疫系统在识别和清除病原体及异常细胞方面发挥着核心作用，其中 T 细胞扮演着重要角色。然而，部分 T 细胞可能错误地攻击健康组织，从而引发自身免疫性疾病。
此前的研究已确立，中枢免疫器官（如胸腺）能够筛选并清除部分具有自身反应性的 T 细胞，这一机制称为“中枢耐受”。然而，仍有部分此类细胞能够逃逸并进入外周免疫系统，因此需要外周免疫耐受机制来进行进一步的调控。
坂口志文的早期发现
在 20 世纪 80 年代，坂口志文的研究发现，切除新生小鼠的胸腺后，其免疫系统会出现异常激活，并发展为自身免疫性疾病。随后的实验表明，向这些小鼠体内注入来自健康小鼠的成熟 T 细胞可以逆转这一疾病状态。基于这些观察，坂口志文推测，存在一类具有抑制功能的 T 细胞亚群。
1995 年，坂口团队在《免疫学杂志》上发表论文，确认了一类同时携带 CD4 和 CD25 表面分子的 T 细胞能够抑制自身免疫反应，并将其命名为“调节性 T 细胞”。
该发现在发表初期未引起广泛关注，原因包括发表期刊影响力有限，以及其结论与当时主流认识存在差异且缺乏充分实验支持。
布伦科与拉姆斯德尔的基因研究
与此同时，布伦科与拉姆斯德尔利用一种称为“多鳞屑小鼠”的遗传模型展开研究。这种小鼠品系表现出严重的免疫失调症状，与人类某些自身免疫疾病具有相似性。
通过遗传图谱和物理图谱分析，研究团队将相关致病基因定位到 X 染色体上的 Foxp3 基因区域。他们发现，该基因的两对碱基缺失导致移码突变，从而使所编码的蛋白质功能丧失。进一步研究确认，Foxp3 基因的突变也是人类罕见疾病 IPEX 综合征的致病原因。
2001 年，布伦科与拉姆斯德尔在《自然遗传学》上发表系列论文，指出 Foxp3 基因在 T 细胞功能调控中具有重要作用，但未将其与调节性 T 细胞直接关联。
研究的融合与理论的建立
同年，坂口志文注意到上述关于 Foxp3 的研究，并迅速将其与自己关于 Tregs 的发现相联系。其团队在《科学》杂志上发表论文，证实 Foxp3 是调节性 T 细胞发育和功能的关键调控基因。
该基因的突变会导致 Tregs 无法正常发育或功能受损，从而使外周免疫耐受机制失效，进而诱发自身免疫疾病。拉姆斯德尔团队也在同期发表了类似的结论。此后，多项研究进一步巩固了 Foxp3 与 Tregs 功能之间的关联。
转化医学的现状与展望
诺贝尔奖委员会指出，这三位科学家的研究共同构建了以调节性 T 细胞为核心的外周免疫耐受理论框架，显著提升了科学界对免疫调节机制的理解，并对自身免疫疾病、肿瘤免疫等相关领域的研究产生了深远影响。
目前，基于调节性 T 细胞的治疗方法尚未在临床上广泛应用。根据美国临床试验网站的数据，已有超过 200 项相关试验正在进行中，研究方向涵盖哮喘、炎症性肠病、器官移植和肿瘤治疗等领域。全球多家医药机构正在积极开发基于 Tregs 的治疗策略，显示出该领域在未来医学应用中的巨大潜力。
此次诺贝尔奖的颁发，不仅是对三位科学家个人科研成就的认可，也体现了对基础科学研究长期价值的肯定。调节性 T 细胞的发现，不仅拓展了免疫学的理论边界，还为未来疾病治疗策略的开发提供了新的方向。
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